烯烃双官能化反应凭借其操作简单、选择性好等优点，已成为一种快速构建复杂分子结构的强大手段和方法，并且在新药研发、农药化学品和天然产物全合成方等面得到广泛应用。其中过渡金属催化的烯烃碳基双官能化反应已经获得了很好地发展，可同时高效地构筑 C-C 和 C-X（N, O, Si etc）键。然而类似的锗基双官能化反应却很少被研究（图 1a），究其原因在于锗试剂主要依赖于其有机金属试剂、氢锗烷等高活性、高敏感类化合物，而这些化合物的合成制备存在反应步骤长、底物范围窄及原料来源受限等问题。锗作为碳元素的一类重要的生物电子等排体，拥有不同的电负性和原子半径，从而衍生出不同的理化性质。迄今大量研究表明，有机锗是一类具有抗癌、抗病毒、消炎等广泛药理作用的化合物，尤其在抗癌方面，因其抗癌广普、毒性低，为其他抗癌药物所望尘莫及。此外，有机锗化合物在有机合成化学领域的应用研究近年来也受到了大家的热烈关注。因此，从简单易获取的原料出发，开发普适且高效的烯烃锗基双官能化合成方法，构筑有具有复杂分子骨架的有机锗化合物具有重要意义。

南京信息工程大学张譞教授/大连理工大学包明教授团队以未活化的烷基溴代物和氯锗烷为原料，开发了一种镍催化活化烯烃的还原性烷-锗化新方法（Nature Communications, 2023, DOI: 10.1038/S41467-023-43561-Z）（图 1c）。本研究提出了一种温和条件下合成高分子多样性烷基锗化合物的通用性方法，该方法展示出广泛的底物范围、良好的官能团耐受性以及通过修饰药物结构提高疗效的巨大潜力。

图1. 研究背景及基于烯烃双官能化策略的有机锗化合物合成（图片来源：Nat. Commun.）

研究团队以3-溴丙基苯（1a），丙烯酸乙酯（2a），三甲基氯锗烷（3a）作为模板底物对催化剂、配体、还原剂、溶剂等反应参数进行了系统研究，最终反应以86%的GC收率，80%的分离收率得到目标产物4（详见原论文及SI）。在获得最优条件后，作者首先考察了各类烷基溴代物，对于一级烷基溴代物而言，各类吸/供电子取代的(2-溴乙基)苯衍生物以及含杂环的烷基溴代物均能以中等到优秀的收率生成相应的有机锗化合物4-16，简单的烷基溴代物（16-31）在该三组分反应条件下都能很好的兼容。对于仲烷基溴，各类环烷基、 2-金刚烷基以及含有饱和杂环的烷基溴都能以良好的收率得到碳环衍生物 33-39。同时，该策略也兼容各类三级烷基溴代物，从而构建了含有季碳中心的烷基锗化合物 40-45（图2）。

接下来，作者对烯烃以及氯锗烷的底物范围进行了考察。结果表明，常见的各类活化烯烃，如丙烯酸酯、烯基酰胺、丙烯氰、烯基砜及烯基磷酸酯皆适用于该反应体系（46-52），此外立体受阻的1，1二取代烯烃也可以转化为相应含季碳中心的有机锗化合物（53，54）。对于含有不同烷基及芳基的锗试剂，反应也都能顺利发生，以良好的收率得到对应的产物（55-60），表明锗原子上的取代基对反应活性没有明显的影响。

图2 底物范围（图片来源：Nat. Commun.）

鉴于该反应策略宽泛的底物范围和良好的官能团兼容性，课题组紧接着对部分天然产物以及药物分子进行了衍生化转化。例如，市售药奥培米芬、丙磺舒、奥沙普秦和三氯生，天然产物(+)-莰烷酸均可以通过简单的反应转化成相应的溴代物，随后在标准反应条件下反应合成相对应的含锗药物衍生物61-65。另一方面，天然产物薄荷醇、消炎药吲哚美辛也可转化成相应的活化烯烃参与这一三组分的烷锗化反应，得到薄荷醇及吲哚美辛衍生物66和67。最后，还可以将两种不同的药物片段进行拼接，例如将薄荷醇和丙磺舒组合得到更加复杂的含锗化合物分子68。

图3药物分子的衍生化。（图片来源：Nat. Commun.）

随后，我们对模型反应进行了克级放大实验（图4a），仍能以相似的产率生成产物（79% VS 80%），证明了该反应的应用潜力。通过LiAlH₄还原、TBAF介导与芳醛的脱锗加成、液溴参与的脱锗二溴取代反应可对锗基产物进行二次衍生化转化（69-71），证明该类有机锗化合物在有机合成中同样也具有一定的应用价值（图4a）。为直观展示我们发展的方法在药物修饰改性中的意义，研究团队首先合成了奥培米芬的锗基衍生物72和非锗基衍生物73，并通过对乳腺癌细胞的活性测试对比研究了原药奥培米芬、锗基衍生物72及非锗基衍生物73的生物活性。结果发现相对于原药及非锗基衍生物73，在癌细胞MCF-7和MDA-MB-231细胞系中锗基衍生物72都展现出更好的抗癌效果（图4c，4d）。此外，体外代谢测试也证明72相比原药具有更长的代谢半衰期，证明其稳定性得到增强（图4e）。对于正常乳腺细胞MCF-10A的测试结果则显示，锗基衍生物72相对原药具有更低的生物毒性（图4f）。以上的实验结果清晰表明：锗基官能团的引入确实能显著挺高药物分子的药效，降低毒副作用，为后期药物分子的修饰改性提供了一个可行的方向。

图4 克级实验、产物衍生化及乳腺癌细胞的生物活性测试。（图片来源：Nat. Commun.）

为阐明可能的机理，作者通过自由基捕获以及自由基钟实验证明了烷基自由基的生成，且作为关键中间体参与反应。Ni(COD)2参与的控制实验表明在反应中，锰粉不仅作为末端还原剂，而且在催化循环中作为还原剂参与关键反应中间体的生成。基于此，作者推测可能的反应机理如下：烷基溴1与被还原后的 Ni (0) 反应，生成 Ni (I) 和烷基自由基，该自由基被活化烯烃2捕获，生成烷基自由基A。A 与 Ni (I) 反应生成烷基-Ni (II) 中间体 B，在Mn的进一步还原下得到烷基-Ni (I) 物种C。最后，氯锗烷 3 与物种C 发生氧化加成得到烷基-Ni（III）络合物 D，该络合物经过还原消除后最终得到目标产物（图5）。

图5. 控制实验及可能的反应机理（图片来源：Nat. Commun.）

综上所述，作者利用简单易得的烷基溴和氯锗烷作反应物，开发了一种温和条件下镍催化活化烯烃的还原性烷-锗化反应。该方法可兼容广泛的官能团以及天然产物和药物分子，从而为开发结构高度多样化的脂肪族锗化合物提供了强有力的工具。此外，通过大量生物实验观察到，锗修饰的市售药物奥培米芬对乳腺癌细胞具有更好的药理特性，凸显了本方案的合成价值。鉴于这种烯烃双官能化策略的通用性和实用性，它为有机锗的合成打开了一扇新窗口，并有望在功能材料和药物发现方面得到应用。

张譞教授简介：

张譞，安徽含山人，南京信息工程大学化学与材料学院教授，博士生导师；入选国家海外高层次引才计划青年项目、江苏特聘教授、江苏双创人才。2008年获中国石油大学（北京）学士学位； 2014年1月获大连理工大学博士学位（导师：包明教授、何仁教授）；先后在日本东北大学分子原子高等研究机构（2014-2015年，导师：Yoshinori Yamamoto教授）和美国科罗拉多州立大学化学系（2015-2019年，导师：Andrew McNally教授）从事博士后研究；2020-至今在南京信息工程大学工作。研究兴趣涉及惰性化学键的活化与转化，元素有机化学（氟、硅、锗化学），CO₂资源化转化等。相关研究成果发表在Nature、Science、Nature Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等重要期刊上，部分工作被C&EN、Chemistry World、Phys. Org等国际媒体进行了报道，并被Chem、Synfacts、Org. Process Res. Dev.等杂志作为亮点进行了评述。

课题组主页：https://faculty.nuist.edu.cn/zhangxuan/zh_CN/index.htm

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